Incidența mutațiilor somatice ale genelor RAS implicate în cancer
Mutațiile în cele 3 gene RAS: H-ras, N-ras sau K-ras sunt printre cele mai frecvente evenimente în carcinogeneza umană.
Datele oficiale arată că aproximativ 30% din tumorile umane examinate prezintă o anumită mutație în oricare dintre genele RAS. Aceste mutații oncogene afectează în mod predominant locusul K-Ras, mutațiile oncogene K-Ras fiind detectate în 25-30% din toate probele tumorale examinate. Frecvența ridicată a mutațiilor K-ras și apariția acestora timpuriu în etapele progresiei tumorii indică faptul că acestea prezintă un rol cauzal în tumorigeneza umană.
Prin comparație, ratele de mutație oncogene care apar la membrii familiei N-ras și H-ras sunt mult mai mici (8% și, respectiv, 3% din probele examinate).
Analiza seturilor foarte extinse de probe tumorale a relevat că există o asociere predominantă a izoformelor RAS mutante specifice cu anumite tipuri de tumori (Tabelul 1).
Mutațiile K-Ras sunt implicate frecvent în adenocarcinoame și tumori solide: sunt predominante în adenocarcinomului ductal pancreatic și în procente semnificative în tumori pulmonare și de colon.
Mutațiile H-Ras sunt rare, cu o prevalență în tumori ale vezicii urinare și cancerele cu incidență scăzută, cum ar fi cancerul testicular sau carcinoamele cu celule Hurthle.
În schimb, studiile au relevat o incidență mare a mutațiilor N-Ras în tumorile hematopoietice și în melanoamele maligne. N-Ras este gena RAS predominantă cu mutații în leucemii, carcinoame tiroidiene sau melanoame maligne.
Disfuncții în căile de semnalizare a genelor Ras pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea altor tipuri de patologii. De exemplu, activarea H-Ras a fost asociată cu diabetul non-obez și retinopatia diabetică, unde este asociată cu o dezvoltare vasculară anormală. Cantități crescute ale proteinelor Ras pot explica, de asemenea, unele fenotipuri dăunătoare observate în hiperinsulinemie.
Etiologia mutațiilor RAS
Mutațiile RAS au ca principal agent cazual agenții genotoxici., studiile arătând că în mod preponderent mutațiile sunt induse de radiații chimie sau UV. O parte din heterogenitatea mutațională observată se datorează expunerii specifice țesutului la diferiți agenți mutageni(substanțele din fumul de tutun). Se observă o predominanță a mutațiilor genei K-Ras în afecțiuni maligne la fumători.
Aspecte clinice și moleculare ale diferitelor tipuri de tumori în care genele RAS sunt frecvent mutante:
Adenocarcinom ductal pancreatic este unul dintre cele mai agresive tipuri de cancer și cu cel mai slab prognostic. Aceste tumori înregistrează cea mai mare incidență raportată a mutațiilor RAS dintre toate cancerele umane.
Aceste mutații afectează rareori genele H-Ras sau N-Ras, cea mai implicată fiind gena K-Ras, având o rată de mutație de 95% - 69%.
Cancerul Colorectal (CRC)
În cancerul colorectal, mutația genei KRAS este raportată în aproximativ 40% din cazuri, afectând codonii 12 (70-80%) și 13 (15-20%). Mutațiile în gena NRAS sunt prezente în aproximativ 3% până la 5% din cazuri, în special în codon 61 (60% ).
Mutațiile KRAS s-au evidențiat în stadiile precoce în carcinogeneza colorectală, menținându-se de altfel și în timpul dezvoltării cancerului colorectal.
Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC)
Carcinoamele pulmonare fără celule mici (NSCLC) prezintă o frecvență ridicată a mutațiilor K-Ras și rate scăzute de modificări oncogene în N-Ras sau H-Ras. Rata totală raportată a mutațiilor K-Ras în NSCLC variază de la 16% la 40% din probele analizate. Aceste mutații se produc în 94% din cazuri în codonul 12, unde în mod normal sunt cunoscute a fi produse de substanțele din fumul de tutun, regăsindu-se rar la pacienții nefumători.
Cancerul vezicii urinare
Cancerul vezicii urinare este a șasea cea mai frecventă afecțiune malignă în Europa și Statele Unite. Cu toate acestea, majoritatea tumorilor fiind detectate în stadiu incipient (75-85%), mortalitatea în cazul acestui tip de cancer este semnificativ mai mică în comparație cu alte carcinoame.
Rata mutațiilor H-Ras detectate în carcinoamele vezicii urinare variază de la 0% până la 12% sau chiar 30% din totalul cazurilor analizate . Prezența genei H-Ras nu este folosită în prezent ca țintă pentru schema tratamentului cancerului vezicii urinare.
Testarea clinică
Testarea clinică a genelor RAS prezintă importanță în vederea utilizării terapiei cu anticorpi monoclonali.
Pentru testarea mutațiilor RAS se folosește de obicei reacția în lanț a polimerazei (PCR). Metodele PCR moderne, în special automatizate, sunt relativ simple de realizat și oferă un diagnostic rapid, cu o sensibilitate ridicată.
Pentru testare se folosește secțiune din tumoră, încorporată în parafină și fixată în formalină (FFPE), iar Utilizând tehnologiile moderne, se pot obține rezulate în câteva ore.
Referințe bibliografice:
1. Forbes SA, Bindal N, Bamford S, et al. COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer. Nucleic Acids Res. 2011;39(Database issue):D945-50
2. Shimizu N, Ohtsubo M, Minoshima S. MutationView/KMcancerDB: a database for cancer gene mutations. Cancer Sci. 2007;98(3):259-67
3. Kanwar M, Kowluru RA. Diabetes regulates small molecular weight G-protein, H-Ras, in the microvasculature of the retina: implication in the development of retinopathy. Microvasc Res. 2008;76(3):189-93
4. Rapoport MJ, Weiss L, Mor A, et al. Prevention of autoimmune diabetes by linomide in nonobese diabetic (NOD) mice is associated with up-regulation of the TCR-mediated activation of p21(ras). J Immunol. 1996;157(10):4721-5
5. Benter IF, Yousif MH, Canatan H, Akhtar S. Inhibition of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II, RAS-gtpase and 20-hydroxyeicosatetraenoic acid attenuates the development of diabetes-induced vascular dysfunction in the rat carotid artery. Pharmacol Res. 2005;52(3):252-7
6. Yousif MH. Signal transduction through Ras-GTPase and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II contributes to development of diabetes-induced renal vascular dysfunction. Cell Biochem Funct. 2006;24(4):299-305
7. Hezel AF, Kimmelman AC, Stanger BZ, Bardeesy N, Depinho RA. Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma. Genes Dev. 2006;20(10):1218-49
8. Zavodna K, Konecny M, Krivulcik T, et al. Genetic analysis of KRAS mutation status in metastatic colorectal cancer patients. Neoplasm. 2009;56(3):275-8
9. Raponi M, Winkler H, Dracopoli NC. KRAS mutations predict response to EGFR inhibitors. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(4):413-8
10. Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer. 2010;46(4):765-81
11. Boulalas I, Zaravinos A, Karyotis I, Delakas D, Spandidos DA. Activation of RAS family genes in urothelial carcinoma. J Urol. 2009;181(5):2312-9
12. Johne A, Roots I, Brockmoller J. A single nucleotide polymorphism in the human H-ras proto-oncogene determines the risk of urinary bladder cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(1):68-70
